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Defectos en los telomeros se asocian a decenas de enfermedades, entre ellas numerosos tipos de cáncer

El estudio de los telomeros, las estructuras que protegen los extremos de los cromosomas, se ha convertido en uno de los aspectos fundamentales de la biomedicina. Durante los últimos años, su relación con el envejecimiento ha sido confirmada, y los defectos en los telomeros parecen estar relacionados con un número cada vez mayor de enfermedades.

Un estudio de científicos del CNIO publicado en Trends in Biochemical Sciences subraya la importancia del estudio de dichas estructuras para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de numerosas enfermedades. En opinión de las autoras, los telomeros serán cada vez más importantes en los estudios clínicos.

Los cromosomas presentes en todas las células se componen de ADN. El ADN tiene forma de cadena, en el extremo de cada uno de ellos tiene una “tapa” protectora. Sin esta tapa, el ADN se ligaría químicamente a otras cadenas de ADN, lo cual sería letal para la célula. Las estructuras que evitan que esto ocurra son los telomeros. Descubiertos en los años 30 del siglo pasado, no fue hasta los años 90 cuando se comenzó a estudiar a fondo su función. “La biología de los telomeros es extremadamente compleja, y cuanto más descubrimos, más nos damos cuenta de lo mucho que falta por descubrir” comenta Paula Martínez, una de las co-autoras del estudio. “Lo que más me sorprende”, continúa la investigadora, “es el alto número de factores que estamos descubriendo que son esenciales para la preservación de los telomeros, y, sobretodo, la precisa coordinación que necesitan tener entre ellos”.

De hecho, los telomeros se han preservado durante todo el árbol evolutivo en la mayoría de organismos eucariotas: vertebrados, plantas e incluso organismos unicelulares como la levadura, lo cual indica su importancia. Además de evitar la mezcla de cromosomas, los telomeros son necesarios para impedir la pérdida de información genética cada vez que se divide una célula.

Cuando se replica una célula, la maquinaria molecular que se encarga de duplicar los cromosomas no puede alcanzar la punta. Esto es imposible dada la forma en que funciona el mecanismo de replicación del ADN, lo cual implica que se perdería todo material genético en el extremo del cromosoma con información importante para la célula. Los telomeros impiden que esto ocurra: se componen de una secuencia de ADN que no contiene genes y que se repite numerosas veces. En humanos y en otras especies la secuencia es TTAGGG. Las letras corresponden a tres de los bloques que forman el ADN: timina, adenina y guanina.

Por tanto, el acortamiento del ADN con cada división no es importante, o al menos hasta que se alcanza cierto límite. Cuando los telomeros se acortan demasiado, se producen problemas asociados al envejecimiento: las células alcanzan un punto en el que interpretan telomeros demasiado cortos como daño irreparable y reaccionan dejando de dividirse, lo cual impide que se regenere el tejido. Esto ocurre en células sanas, pero no en las cancerosas. Existe una enzima, la telomerasa, que puede alargar los telomeros. Esta enzima no está presente en la mayoría de células de un organismo adulto, pero está activa en células tumorales. Al reparar los telomeros, la telomersas permite a las células cancerosas proliferar y hacerse prácticamente inmortales.

Esta relación con el envejecimiento y el cáncer ha llevado a los científicos a estudiar estrategias centradas en los telomeros para combatir el cáncer y enfermedades asociadas al envejecimiento. Los científicos del CNIO han demostrado recientemente que es posible hacer mortales de nuevo a las células cancerosas actuando sobre sus telomeros.

También sabemos ahora que existe una estructura protectora que envuelve el ADN telomérico compuesta de seis proteínas denominadas shelterinas. También se ha descubierto recientemente que existen proteínas que, aunque no se encuentran en los mismos telomeros, interactúan con ellas en momentos específicos para así permitirles poder cumplir sus funciones. Estas proteínas, por ejemplo, permiten “desplegarse” a los telomeros, dado que la secuencia repetida en los telomeros, TTAGGG, finaliza en una única cadena de ADN que se curva formando un rizo y conecta con la cadena original de la doble cadena, formando así una triple cadena. Es posible que lleguen a formarse estructuras de hasta cuatro cadenas de ADN.

Cuando una célula se divide, los telomeros también se copian. Esto implica que el “rizo” de un extremo debe primero desplegarse para luego formarse de nuevo. Este proceso también contribuye al acortamiento de telomeros. Ahora sabemos que algunas de las shelterinas y otras proteínas asociadas que interactúan con los telomeros son elementos clave en este proceso.

Enfermedades de los telomeros

Según las autoras del estudio, “existen en la actualidad más evidencias que prueban la relación entre el mantenimiento de los telomeros y diversas enfermedades”. Las patologías de los telomeros, o telomeropatías, han sido identificadas en pacientes con mutaciones de la enzima telomerasa. Estos incluirían fibrosis pulmonar o problemas relacionados con el mal funcionamiento de la médula ósea. También se han identificado relación directa entre disfunción de telomeros y numerosos tipos de cáncer. Más recientemente, también se han descubierto mutaciones de las proteínas que protegen el ADN telomérico, las shelterinas, así como mutaciones de las proteínas que interactúan con los telomores, estarían asociadas a diversas enfermedades: disqueratosis congénita, síndrome Hoyeraal-Hreidarsson, o síndrome de Revesz.

Estos descubrimientos subrayan la plétora de componentes y vías que controlan las funciones de los telomeros. Futuras investigaciones expondrán a la luz más factores hasta ahora desconocidos que mejorarán nuestro conocimiento de los mecanismos que controlan el cáncer y de los síndromes asociados al acortamiento de los telomeros. Si se consigue trasladar este conocimiento a la práctica clínica, se podrá mejorar el diagnóstico y tratamiento de estas enfermedades.

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